Rijetka genetska mutacija čuva neke ljude od virusa

Za nekoliko desetaka ljudi u svijetu, loša strana života s rijetkim imunološkim stanjem dolazi s iznenađujućom supermoći, sposobnošću borbe protiv svih virusa.

Imunolog sa Sveučilišta Columbia, Dušan Bogunović, otkrio je antivirusne sposobnosti pojedinaca prije otprilike 15 godina, ubrzo nakon što je identificirao genetsku mutaciju koja uzrokuje stanje.

U početku se činilo da stanje samo povećava ranjivost na neke bakterijske infekcije. No, kako je identificiran veći broj pacijenata, postale su očite njegove neočekivane antivirusne koristi. Bogunović, profesor dječje imunologije na Vagelos College of Physicians and Surgeons na Sveučilištu Columbia, ubrzo je otkrio da svatko s mutacijom, koja uzrokuje nedostatak imunološkog regulatora zvanog ISG15, ima blagu, ali upornu sistemsku upalu.

"Vrsta upale koju su imali bila je antivirusna i tada mi je sinulo da bi te osobe mogle nešto skrivati", prisjeća se Bogunović. Kada su on i njegove kolege proučavali imunološke stanice pojedinaca, mogli su vidjeti susrete sa svim vrstama virusa, gripom, ospicama, zaušnjacima, vodenim kozicama, ali pacijenti nikada nisu prijavili nikakve očite znakove infekcije ili bolesti.

"U podsvijesti sam stalno razmišljao, ako bismo mogli proizvesti ovu vrstu imunološke aktivacije kod drugih ljudi, mogli bismo ih zaštititi od gotovo svakog virusa", kaže Bogunović.

Bogunović se danas približava terapijskoj strategiji koja bi mogla pružiti široki spektar zaštite od virusa i postati važno oružje u sljedećoj pandemiji.

U svojoj najnovijoj studiji, objavljenoj u časopisu Science Translational Medicine, Bogunović i njegov tim izvještavaju da eksperimentalna terapija koju su razvili privremeno daje primateljima (hrčcima i miševima, zasad) istu antivirusnu supermoć kao i ljudima s nedostatkom ISG15. Kada se profilaktički primjenjuje u pluća životinja putem nazalne infuzije, terapija sprječava replikaciju virusa gripe i SARS-CoV-2 te smanjuje težinu bolesti.

Umjesto izravnog isključivanja ISG15, što dovodi do proizvodnje više od 60 proteina, terapija uključuje proizvodnju 10 proteina koji su primarno odgovorni za široku antivirusnu zaštitu.

Trenutni dizajn podsjeća na COVID mRNA cjepiva, ali s jednom razlikom u tome što je 10 mRNA koje kodiraju 10 proteina pakirano unutar lipidne nanočestice. Nakon što stanice primatelja apsorbiraju nanočestice, generiraju deset proteina domaćina kako bi proizvele antivirusnu zaštitu.

"Mi stvaramo samo malu količinu ovih deset proteina, tijekom vrlo kratkog vremena, a to dovodi do puno manje upale nego što vidimo kod osoba s nedostatkom ISG15", kaže Bogunović. "Ali ta upala je dovoljna da spriječi antivirusne bolesti."

Bogunovićev tim vidi svoju tehnologiju kao oružje za sljedeću pandemiju, pružajući zaštitu hitnim službama, ljudima u staračkim domovima i članovima obitelji zaraženih osoba, bez obzira na odgovorni virus.

"Vjerujemo da će tehnologija funkcionirati čak i ako ne znamo identitet virusa", kaže Bogunović. Važno je da antivirusna zaštita koju pruža tehnologija neće spriječiti ljude da razviju vlastitu imunološku memoriju na virus radi dugoročnije zaštite.

No svojstva isporuke i apsorpcije lijekova ove tehnologije još uvijek je potrebno optimizirati. Kada su se životinjama isporučivali putem nanočestica, 10 proteina proizvodilo se u plućima, "ali vjerojatno ne na dovoljno visokim razinama da bismo se mogli osjećati ugodno odmah prijeći na ljude", kaže Bogunović.

"Nakon što terapija dođe do naših stanica, djeluje, ali isporuka bilo koje nukleinske kiseline, DNA ili RNA, u dio tijela koji želite zaštititi trenutno je najveći izazov u tom području." Istraživači također moraju utvrditi koliko će dugo trajati antivirusna zaštita terapije, što se trenutno procjenjuje na tri do četiri dana.

"Nismo tražili antivirusni lijek kada smo počeli proučavati naše rijetke pacijente, ali studije su inspirirale potencijalni razvoj univerzalnog antivirusnog lijeka za sve", zaključuje Bogunović.