AI ubija bakterije otporne na antibiotike

Uz pomoć umjetne inteligencije, američki istraživači s tehnološkog instituta MIT-a, osmislili su nove antibiotike koji se mogu boriti protiv dvije teško lječive infekcije: Neisseria gonorrhoeae otporne na lijekove i Staphylococcus aureus (MRSA) otporan na više lijekova. 

Koristeći generativne algoritme umjetne inteligencije, istraživački tim je dizajnirao više od 36 milijuna mogućih spojeva i računalno ih pregledao na antimikrobna svojstva. Najbolji kandidati koje su otkrili strukturno se razlikuju od bilo kojeg postojećeg antibiotika i čini se da djeluju putem novih mehanizama koji narušavaju stanične membrane bakterija. 

Ovaj pristup omogućio je istraživačima da generiraju i procijene teorijske spojeve koji nikada prije nisu viđeni, strategiju koju se sada nadaju primijeniti kako bi identificirali i dizajnirali spojeve s djelovanjem protiv drugih vrsta bakterija. 

"Uzbuđeni smo zbog novih mogućnosti koje ovaj projekt otvara za razvoj antibiotika. Naš rad pokazuje moć umjetne inteligencije s gledišta dizajna lijekova i omogućuje nam iskorištavanje mnogo većih kemijskih prostora koji su prije bili nedostupni", kaže James Collins, profesor medicinskog inženjerstva i znanosti na Termeeru u MIT-ovom Institutu za medicinsko inženjerstvo i znanost (IMES) i Odjelu za biološko inženjerstvo, glavni autor studije objavljene u časopisu Cell. 

Tijekom proteklih 45 godina, FDA je odobrila nekoliko desetaka novih antibiotika, ali većina njih su varijante postojećih. Istovremeno, bakterijska otpornost na mnoge od tih lijekova raste. Globalno se procjenjuje da bakterijske infekcije otporne na lijekove uzrokuju gotovo 5 milijuna smrtnih slučajeva godišnje. 

U nadi da će pronaći nove antibiotike za borbu protiv ovog rastućeg problema, Collins i drugi na MIT-ovom projektu Antibiotics-AI iskoristili su moć umjetne inteligencije za pregled ogromnih biblioteka postojećih kemijskih spojeva. Ovaj rad je dao nekoliko obećavajućih kandidata za lijekove, uključujući halicin i abaucin. 

Kako bi nadogradili taj napredak, Collins i njegovi kolege odlučili su proširiti svoju pretragu na molekule koje se ne mogu pronaći ni u jednoj kemijskoj knjižnici. Korištenjem umjetne inteligencije za generiranje hipotetski mogućih molekula koje ne postoje ili nisu otkrivene, shvatili su da bi trebalo biti moguće istražiti mnogo veću raznolikost potencijalnih spojeva lijekova. 

U svojoj novoj studiji, istraživači su koristili dva različita pristupa: prvo, usmjerili su generativne algoritme umjetne inteligencije da dizajniraju molekule na temelju specifičnog kemijskog fragmenta koji je pokazao antimikrobnu aktivnost, a drugo, dopustili su algoritmima da slobodno generiraju molekule, bez potrebe za uključivanjem specifičnog fragmenta. 

Za pristup temeljen na fragmentima, istraživači su nastojali identificirati molekule koje bi mogle ubiti N. gonorrhoeae, gram-negativnu bakteriju koja uzrokuje gonoreju. Počeli su sastavljanjem biblioteke od oko 45 milijuna poznatih kemijskih fragmenata, koji se sastoje od svih mogućih kombinacija 11 atoma ugljika, dušika, kisika, fluora, klora i sumpora, zajedno s fragmentima iz Enamineove READILY AccessibLe (REAL) baze. 

Zatim su pregledali biblioteku koristeći modele strojnog učenja koje je Collinsov laboratorij prethodno obučio za predviđanje antibakterijske aktivnosti protiv N. gonorrhoeae. To je rezultiralo s gotovo 4 milijuna fragmenata. Suzili su taj skup uklanjanjem svih fragmenata za koje se predviđalo da su citotoksični za ljudske stanice, pokazali kemijske sklonosti i za koje se znalo da su slični postojećim antibioticima. To im je ostavilo oko milijun kandidata. 

Kroz nekoliko rundi dodatnih eksperimenata i računalne analize, istraživači su identificirali fragment koji su nazvali F1, a koji se činio obećavajućim djelovanjem protiv N. gonorrhoeae. Ovaj su fragment koristili kao osnovu za generiranje dodatnih spojeva, koristeći dva različita generativna algoritma umjetne inteligencije. 

Jedan od tih algoritama, poznat kao CReM, radi tako da započinje s određenom molekulom koja sadrži F1, a zatim generira nove molekule dodavanjem, zamjenom ili brisanjem atoma i kemijskih skupina. Drugi algoritam, F-VAE (varijacijski autoenkoder temeljen na fragmentima), uzima kemijski fragment i gradi od njega cjelovitu molekulu. To čini učenjem obrazaca o tome kako se fragmenti obično modificiraju, na temelju prethodnog treniranja na više od milijun molekula iz ChEMBL baze podataka. 

Ta dva algoritma generirala su oko 7 milijuna kandidata koji sadrže F1, koje su istraživači zatim računalno provjerili na aktivnost protiv N. gonorrhoeae. Ovaj probir dao je oko 1000 spojeva, a istraživači su odabrali 80 od njih kako bi vidjeli mogu li ih proizvoditi dobavljači kemijske sinteze. Samo dva od njih mogla su se sintetizirati, a jedan od njih, nazvan NG1, bio je vrlo učinkovit u ubijanju N. gonorrhoeae u laboratorijskoj posudi i u mišjem modelu infekcije gonorejom otporne na lijekove. 

Dodatni eksperimenti otkrili su da NG1 interagira s proteinom zvanim LptA, novom metom lijeka uključenom u sintezu vanjske membrane bakterija. Čini se da lijek djeluje tako što ometa sintezu membrane, što je kobno za stanice. 

U drugom krugu studija, istraživači su istražili potencijal korištenja generativne umjetne inteligencije za slobodno dizajniranje molekula, koristeći gram-pozitivne bakterije, S. aureus, kao svoju metu. 

Istraživači su ponovno koristili CReM i VAE za generiranje molekula, ali ovaj put bez ograničenja osim općih pravila o tome kako se atomi mogu spojiti i formirati kemijski vjerojatne molekule. Zajedno su modeli generirali više od 29 milijuna spojeva. Istraživači su zatim primijenili iste filtere kao i na kandidate za N. gonorrhoeae , ali fokusirajući se na S. aureus , te su na kraju suzili skup na oko 90 spojeva.

 Uspjeli su sintetizirati i testirati 22 od ovih molekula, a šest od njih pokazalo je snažno antibakterijsko djelovanje protiv S. aureusa otpornog na više lijekova uzgojenog u laboratorijskoj posudi. Također su otkrili da je glavni kandidat, nazvan DN1, uspio ukloniti infekciju kože uzrokovanu meticilin-rezistentnim S. aureusom (MRSA) u mišjem modelu. Čini se da ove molekule također ometaju stanične membrane bakterija, ali sa širim učincima koji nisu ograničeni na interakciju s jednim specifičnim proteinom. 

Phare Bio, neprofitna organizacija koja je također dio projekta Antibiotics-AI, sada radi na daljnjoj modifikaciji NG1 i DN1 kako bi ih učinila prikladnima za dodatna testiranja. 

"U suradnji s tvrtkom Phare Bio istražujemo analoge, kao i radimo na predkliničkom unapređenju najboljih kandidata kroz rad u medicinskoj kemiji", kaže Collins.