Tajna sigurnosna mreža raka

Istraživači iz laboratorija profesora kemije Matthewa D. Shouldersa na američkom tehnološkom institutu MIT, otkrili su zlokobni skriveni mehanizam koji omogućuje stanicama raka da prežive (a u nekim slučajevima i napreduju) čak i kada su pogođene jakim lijekovima. Tajna leži u staničnoj „sigurnosnoj mreži“ koja raku daje slobodu da razvije agresivne mutacije.

Ovo fascinantno presjecište molekularne biologije i evolucijske dinamike, objavljeno u časopisu Molecular Cell, usredotočuje se na najpoznatiji gen protiv raka u ljudskom tijelu, TP53 (tumorski protein 53, poznat kao p53), i sugerira da stanice raka ne mutiraju tek tako slučajno, već stvaraju specijalizirano okruženje koje omogućuje opasne mutacije.

Zadužen za sprječavanje diobe oštećenih stanica, protein p53 desetljećima je poznat kao "čuvar genoma" i najmutiraniji je gen u raku. Neke od najopasnijih tih mutacija poznate su kao "dominantno-negativne" varijante. Ne samo da prestaju djelovati, već zapravo sprječavaju bilo koji zdravi p53 u stanici da obavlja svoj posao, u biti razoružavajući primarni obrambeni sustav tijela.

Da bi funkcionirali, p53 i većina drugih proteina moraju se saviti u specifične 3D oblike, slično preciznom staničnom origamiju. Tipično, ako dođe do mutacije koja uništi taj oblik, protein postaje zapetljana zbrka, a stanica je uništava.

Specijalizirana mreža proteina, nazvana stanični šaperoni, pomaže proteinima da se saviju u ispravan oblik, zajednički poznat kao proteostazna mreža.

Istraživački tim istraživao je proteostaznu mrežu koja uključuje mnoge proteine ​​poznate kao šaperoni koji pomažu drugim proteinima da se pravilno savijaju. Glavni regulator nazvan Faktor toplinskog šoka 1 (HSF1) kontrolira sastav proteostazne mreže, pri čemu aktivnost HSF1 pojačava mrežu kako bi se stvorila potporna okruženja za savijanje proteina kao odgovor na stres. U zdravim stanicama HSF1 ostaje neaktivan dok se ne pojave toplina ili toksini. Kod raka, HSF1 je često trajno u aktivnom načinu rada.

Kako bi vidjeli kako to funkcionira u stvarnom vremenu, tim je stvorio specijaliziranu liniju stanica raka koja im je omogućila kemijsko pojačavanje aktivnosti HSF1 na zahtjev. Zatim su koristili vrhunsku tehniku ​​za ekspresiju svake moguće pojedinačno mutirane verzije proteina p53, testirajući tisuće različitih genetskih "tipografskih pogrešaka" odjednom.

Rezultati su bili jasni: kada je HSF1 amplificiran, stanice raka postale su puno bolje u podnošenju „loših“ mutacija. Normalno, ove specifične mutacije su toliko fizički razorne da bi uzrokovale kolaps i neuspjeh proteina. Međutim, s HSF1 koji pruža dodatnu pomoć u savijanju, ovi nestabilni proteini koji potiču rak uspjeli su ostati netaknuti i održati rast raka.

Studija je otkrila da aktivnost HSF1 specifično štiti normalno disruptivne aminokiselinske supstitucije smještene duboko unutar jezgre proteina, najosjetljivijih područja. Bez ove dodatne pomoći pri savijanju, ove supstitucije bi vjerojatno uzrokovale degradaciju tih proteina. S njom, stanica raka može zadržati te oštećene proteine ​​kako bi pomogla svom rastu.

Ovo otkriće pomaže objasniti zašto je rak toliko otporan i zašto su prethodni pokušaji liječenja raka blokiranjem proteina šaperona (poput HSP90, obilnog staničnog šaperona) bili toliko složeni. Razumijevanjem kako rak „puferira“ vlastite loše mutacije, liječnici bi jednog dana mogli razbiti tu sigurnosnu mrežu.